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PMA: Procreazione Medicalmente Assistita

Vincente rosa

In seguito ai progressi fatti negli ultimi anni, soggetti prima definiti “sterili senza speranza” ora possono diventare fertili grazie ai nuovi approcci terapeutici in Medicina della Riproduzione.
Spesso, purtroppo, molti medici ricorrono subito alle tecniche di procreazione medicalmente assistita senza ricercare le vere cause della sterilità che potrebbero, in alcuni casi, essere curate.
Il ricorso alle tecniche di fecondazione assistita (FIVET/ICSI ), infatti, non è il primo passo del trattamento della sterilità: diventa indispensabile solo quando esistono problemi oggettivi alla procreazione, ossia se le tube sono chiuse o se il numero e la motilità degli spermatozoi sono ridotti a valori estremi.

LE TECNICHE DI INSEMINAZIONE: 

– L’ INSEMINAZIONE INTRAUTERINA (IUI):

chiamata anche inseminazione artificiale, è una tecnica comunemente usata nelle coppie subfertili ed è spesso associata a stimolazione farmacologica (attraverso l’uso del citrato di clomifene o le gonadotropine) per indurre la maturazione follicolare allo scopo di:

          incrementare il numero di ovociti utili per la fertilizzazione,

          aumentare il numero di spermatozoi che raggiungono le tube superando la barriera cervicale  

          a correggere disfunzioni ovulatorie che possono risultare misconosciute durante l’ iter diagnostico.

 Tale tecnica puo’ essere utilizzata per i casi di:

1) sterilità inspiegata, quando cioè il fallimento ad ottenere una gravidanza, a dispetto della normalità di tutti i parametri persiste per almeno un anno;

2)  infertilità di grado lieve-moderato;

3) endometriosi I-II stadio AFS;

4) fattore cervicale;

5) mancanza di ovulazione;

6) ripetuti insuccessi di induzione dell’ovulazione con rapporti mirati.

 Possono esserci svariati fattori che possono influenzare l’esito della IUI tra i quali:

1) il fattore età,

2) la durata dell’ infertilità,

3) la morfologia e la motilità del liquido seminale,

4) lo spessore endometriale,

5) l’esatta temporizzazione della inseminazione intrauterina stessa.

 Le principali FASI su cui si basa tale metodica sono rappresentati da:

1) Monitoraggio ecografico dell’ovulazione: attraverso ecografie transvaginali atte a stabilire il momento migliore per l’inseminazione;

2) Preparazione del liquido seminale attraverso metodiche biologiche atte a migliorare la qualità del seme stesso (swin up, gradiente di Percoll etc.)

3) Deposizione del seme direttamente in utero con speciali cannule flessibili.

 Fattori che determinano l’esclusione dall’utilizzo di tale tecnica sono:

– fattore tubarico bilaterale,

– il fattore maschile grave (<10 milioni di spermatozoi nell’eiaculato con motilità <15%)

– l’ipogonadotropismo.

 – L’ INSEMINAZIONE INTRATUBARICA(ITI):
questa tecnica innovativa è applicabile alla maggior parte delle coppie infertili, eccetto quando entrambe le salpingi sono ostruite o in casi di severa sub fertilità maschile.
A circa 36 ore dall’ovulazione il seme capacitato con una tecnica particolare, viene portato per via vaginale e trans’uterina a livello delle tube per via ecoguidata in due frazioni. Praticamete viene favorito l’incontro tra spermatozoo ed ovocita proprio come succede in natura: a livello delle ampolle tubariche,di qui la percentuale di gravidanze decisamente soddisfacente.Si tratta di una tecnica di tipo ambulatoriale, totalmente indolore per la donna che non richiede alcuna anestesia locale. Percentuali di gravidanze: le percentuali di successo connesse a questa tecnica sono piuttosto elevate. Si raggiunge una percentuale di successo di circa il 30-40 % sotto i 38
anni pregnancy rate combinato in 2 tentativi 70-72% di gravidanze.Al di sopra dei 39 anni tale percentuale si riduce.

 – LA FIVET /ICSI:

La FIVET rappresenta sicuramente la tecnica di fecondazione assistita più diffusa al mondo.

Sfondo azzurro

“In Vitro” significa letteralmente fuori dal corpo:l’uovo e lo spermatozoo vengono messi a contatto in una provetta di laboratorio. Se da questo incontro risulta una fertilizzazione, l’embrione che ne risulta viene trasferito nell’utero della donna, dove può avere l’opportunità  di impiantarsi.

La legge 40 del 19/02/2004 ha introdotto normative inerenti la limitazione alla creazione del numero di embrioni, attualmente non superiore a tre, pertanto il divieto alla produzione di embrioni sovrannumerari e della loro crioconservazione, mentre è consentita la crioconservazione dei gameti maschili (spermatozoi) e femminili (cellule uovo).

 La Fecondazione in Vitro trova indicazione nei seguenti casi:

Infertilità riconducibile a fattore tubarico

Presenza di endometriosi

Fattore maschile: quando le terapie convenzionali non consentono un miglioramento della situazione seminale è possibile ricorrere alla FIVET.  In questa procedura uovo e spermatozoi vengono messi praticamente a contatto. I risultati sono inferiori rispetto alle altre indicazioni e sono in relazione alla qualità  del seme. L’indicazione a tale metodica necessita che il trattamento di preparazione (“capacitazione”) del liquido seminale consenta di recuperare un numero minimo di spermatozoi mobili progressivi. In caso di mancato raggiungimento dei parametri minimi, si ricorre direttamente alla microiniezione (ICSI).

Forme di infertilità idiopatica in cui precedenti cicli con tecniche di procreazione medicalmente assistita di I livello non abbiano dato risultati.

 La procedura si articola essenzialmente in quattro fasi principali:

 PRIMA FASE: induzione all’ovulazione.

L’induzione controllata dell’ovulazione consiste nella somministrazioni di farmaci che agiscono a livello ovarico stimolando la produzione di follicoli. I farmaci impiegati in questo tipo di procedure sono rappresentati essenzialmente dalle Gonadotropine, le quali vengono talora utilizzate in associazione anche al citrato di Clomifene .

La dose di gonadotropine impiegata viene stabilita sullabase di programmi individualizzati in rapporto allecaratteristiche cliniche della paziente finalizzando lastimolazione alla produzione di un numero di follicoli piùelevato rispetto alla IUI, ciò in quanto il rischio di gravidanza plurima dipende essenzialmente dal numero di embrioni che si decide di trasferire successivamente e non dal numero di ovociti.

D’altra parte tale dosaggio deve comunque essere limitato al fine di ridurre il rischio di insorgenzadi importanti effetti collaterali quali essenzialmente la Sindorme da Iperstimolazione Ovarica.

Al fine di evitare una ovulazione prematura in corso di stimolazione ovarica viene eseguita la cosidetta “soppressione ipofisaria”, che consiste nella somministrazione di farmaci che bloccano l’attività dell’ipofisi,cioè della ghiandola che regola l’attività dell’ovaio, facendo sì che quest’ultima dipenda esclusivamente daifarmaci somministrati in corso di stimolazione.

Attualmente i farmaci impiegati per la soppressionedell’ovulazione sono rappresentati dagli “Analoghi del GnRH” (Decapeptyl, Enantone) e dagli “Antagonistidel GnRH” (Orgalutran, Cetrotide)..

Lo sviluppo follicolare viene quindi monitorato mediante controlli ecografici ripetuti e dosaggi dei livelli diestradiolo fintanto che i follicoli di maggiori dimensioni non abbiano raggiunto un diametro medio superioreai 17-18 mm allorchè viene somministrata una dose di Gonadotropina Corionica (Gonasi, Profasi, Pregnyl,Ovitrelle) pari a 5.000 – 10.000 UI per conseguire la maturazione finale degli ovociti.

In rapporto alla risposta della paziente alla terapia di induzione dello sviluppo follicolare ed in base al livello di picco di estradiolo ottenuto nel corso di tale terapia, le pazienti sono state classificate da alcuni Autori in high, intermediate and low responders e l’appartenenza all’una o all’altra classe sembra essere predittiva dell’esito del ciclo di Fecondazione in Vitro. Nelle pazienti classificate come high responders in cui il picco medio di estradiolo risultasuperiore a 2000 pg/ml è stata infatti osservata una percentuale digravidanze evolutive per transfer embrionale pari al 41 %, mentre in quelle classificate come low esponder (picco medio di estradiolo inferiore a 400 pg/ml) tale percentuale è pari al 19.6 %.

 SECONDA  FASE: il prelievo degli ovociti.

Il prelievo degli ovociti (pick-up ovocitario) costituisce la seconda fase della procedura di Fecondazione in Vitro.Esso viene eseguito 24-36 ore dopo la somministrazione di una dose di gondotropinacorionica (Profasi – Gonasi – Ovitrelle – Pregnyl) la quale ha lo scopo di indurre la maturazione finale degli ovociti.

Attualmente nella maggior parte dei casi tale procedura viene eseguita per via transvaginale ecoguidata, riservando la via laparoscopica ai rari casi in cui l’ovaio o le ovaie non sianoraggiungibili altrimenti. Il prelievo ecoguidato presenta peraltro rispetto alla via laparoscopica il vantaggio di una minima invasività.Infatti esso viene eseguito in anestesia locale a livello dei fornici vaginali, permettendo alla paziente di tornare autonomamente al proprio domicilio già dopo una, due ore dall’intervento.Il prelievo può essere eseguito in anestesia locale associata a sedo-analgesia per via endovenosa o in anestesia generale mediante un apposito ago montato sulla sonda ecografica transvaginale per mezzo del quale vengono raggiunte le ovaie ed aspirato il contenuto dei follicoli, con conseguente raccolta degli ovociti in essi contenuti. Nel complesso la procedura ha una durata di circa 10 -15 minuti e non necessita di ricovero.

TERZA FASE: fecondazione in vitro.

Gli ovociti raccolti mediante il prelievo ovocitario vengono quindi fecondati con il seme del partner.

In rapporto al tipo di procedura di laboratorio distinguiamo:

   la FIVET

 •  la ICSI

Nella FIVET ciascun ovocita raccolto viene posto in una provetta con un campione di liquido seminale trattato alla concentrazione di 100.000 – 500.000 spermatozoi per ovocita (tale concentrazione varia in rapporto alla qualità del seme) in un mezzo di coltura adeguato per 12 – 18 ore. Nel corso di tale intervallo di tempo ha luogo la fecondazione dell’ovocita da parte dello spermatozoo.Nei casi in cui sussistano condizioni di inibizione del processo di fecondazione in vitro è invece necessario ricorrere alla ICSI, cioè alla inseminazione intracitoplasmatica degli spermatozoi. In pratica in questo caso viene eseguita la microiniezione diretta di un singolo spermatozoo nel citoplasma dell’ovocita.

La ICSI è una metodica introdotta nella pratica clinica nel 1993 ed è indicata nei casi di :

          severa oligospermia con concentrazione spermatica inferiore a 5 milioni/ml,

          severa astenospermia con motilità spermatica inferiore al 10 % o bassa motilità progressiva,

          severa teratospermia con una percentuale di forme normali inferiori al 7-8%,

          nonchè in tutti quei pazienti in cui precedenti cicli di FIVET abbiano evidenziato una mancata fertilizzazione degli ovociti.

QUARTA FASE: il transfer embrionale.

Il transfer embrionario costituisce un momento estremamente delicato delle procedure di fecondazione in vitro. Esso ha luogo dopo un intervallo variabile in genere da due a cinque-sei giorni dal momento del prelievo degli ovociti e loro successiva fecondazione.

Gli aspetti di maggior rilievo da prendere in considerazione nell’analisi di questa procedura sono essenzialmente rappresentati da:

 intervallo trascorso tra transfer degli embrioni e fecondazione in vitro;

 modalità del transfer.

 L’ Intervallo tra transfer embrionario e fecondazione in vitroè l’intervallo di tempo che trascorre tra il momento in cui ha luogo la fecondazione degli ovociti ed il transfer degli embrioni e condiziona il grado di sviluppo dell’embrione stesso. Trasferendo infatti gli embrioni 2 o 3 giorni dopo il prelievo degli ovociti avremo infatti embrioni con un grado di sviluppo variabile tra lo stadio di 2 – 4 cellule (transfer in seconda giornata) fino a 6 – 8 cellule (transfer in terza giornata). Se invece il transfer viene eseguito più tardivamente (quinta – sesta giornata) lo sviluppo degli embrioni può raggiungere lo stadio di blastocisti.

La possibilità di portare lo sviluppo embrionario fino allo stadio di blastocisti costituisce un aspetto di recente acquisizione grazie ad i notevoli miglioramenti ottenuti nelle tecniche di laboratorio e nelle caratteristiche dei terreni di coltura in vitro. Lo stadio di blastocisti costituisce infatti lo stadio più fisiologico dato che in natura l’embrione originato dalla fecondazione dell’ovocita da parte dello spermatozoo nella tuba, giunge a livello dell’utero, dove dovrà impiantarsi, proprio allo stadio di blastocisti.

In particolare un ulteriore aspetto concerne il realizzarsi del cosidetto “hatching”.

Negli stadi iniziali di sviluppo l’embrione è rivestito da uno strato di derivazione dall’ovocita detto “zona pellucida”. Intorno al sesto giorno di sviluppo quando l’embrione è giunto allo stadio di blastocisti esso si libera di tale rivestimento sgusciando al di fuori della zona pellucida dove si crea una rottura, questo processo viene appunto definito “hatching”. Recenti studi hanno messo in evidenza come, dopo che si è realizzato tale processo, la superficie della blastocisti produce alcune importanti sostanze tra cui la L-selectina la quale è una glicoproteina che interagisce con specifiche sostanze presenti a livello dell’endometrio (cioè della mucosa che riveste internamente l’utero e dove l’embrione dovrà impiantarsi). Questa interazione sembra abbia un ruolo molto importante nella fase di adesione dell’embrione all’endometrio stesso e quindi un ruolo molto importante per l’impianto dell’embrione stesso.Sulla base di queste recenti osservazioni appare quindi di notevole interesse la possibilità di eseguire il trasferimento dell’embrione in utero quando esso è allo stadio di blastocisti in quanto, teoricamente, ciò dovrebbe correlarsi ad una maggiore facilità di impianto. Ciononostante i dati attualmente presenti in letteratura circa le esperienze cliniche sul transfer embrionario allo stadio di blastocisti appaiono al momento piuttosto discordanti. Alcuni Autori riferiscono infatti un effettivo incremento delle percentuali di impianto con questa metodica, mentre altri non evidenziano alcun miglioramento. D’altra parte la possibilità di eseguire un transfer a questo stadio appare fortemente condizionata dal numero di embrioni ottenuti con la fecondazione in vitro in quanto inevitabilmente lo sviluppo in vitro degli stessi fino allo stadio di blastocisti comporta la perdita di un certo numero di embrioni che non riescono ad arrivare a tale stadio. Ciò può essere visto come una sorta di “selezione” degli embrioni stessi in quanto si presume che gli embrioni che si arrestano nel loro sviluppo in vitro potrebbero essere embrioni non in grado di svilupparsi e quindi destinati a non impiantarsi anche una volta trasferiti in utero

Numerosi studi indicano come il momento del transfer embrionario, ossia della deposizione degli embrioni all’interno dell’utero, rappresenti da un punto di vista tecnico uno degli elementi di maggior importanza in grado di influenzare significativamente il risultato di un ciclo di fecondazione in vitro.

Tecnicamente possiamo distinguere due modalità principali di esecuzione del transfer embrionario:

Il transfer embrionario “Clinical touch”;

Il transfer embrionario ecoguidato;

Il transfer embrionario “Clinical touch” consiste nel trasferimento degli embrioni all’interno dell’utero mediante l’inserimento di un apposito catetere senza l’ausilio di altri mezzi. Questo tipo di metodica dipende notevolmente dall’abilità dell’operatore il quale dovrà essere in grado di effettuare il transfer posizionando correttamente gli embrioni, in modo il più possibile atraumatico, senza toccare con la punta del catetere il fondo uterino. L’atraumaticità dell’operazione costituisce un aspetto di notevole importanza in quanto numerosi studi hanno evidenziato come il realizzarsi anche di microtraumi sulla mucosa uterina comporta lo scatenarsi di micro-contrazioni della muscolatura uterina stessa che possono interferire con le prime fasi di adesione e successivamente di impianto degli embrioni. Anche il corretto posizionamento degli embrioni costituisce un fattore di notevole importanza in quanto è stato evidenziato come il punto ideale di posizionamento degli embrioni sia localizzato a circa 1 – 1,5 cm dal fondo uterino.Recentemente al fine di migliorare i caratteri del transfer è stata messa a punto la metodica ecoguidata in cui, mediante l’ausilio ecografico trans-addominale o trans-vaginale, è possibile visualizzare con esattezza il decorso del catetere con cui si trasferiscono gli embrioni e posizionare quindi gli stessi esattamente nel punto desiderato. Numerosi studi al riguardo riportano un significativo miglioramento dei tassi di gravidanza con questa metodica.

Problemi che possono insorgere nelle tecniche di PMA

Quando le cose non procedono nel modo corretto, il ciclo di fertilizzazione in vitro può essere interrotto. Il medico discuterà  con la coppia le motivazioni dell’insuccesso e programmerà  un nuovo tentativo, probabilmente strutturato in un differente schema di terapia. Le cause più comuni di sospensione del programma sono riconducibili alle seguenti:

  • Troppi follicoli
    Esistono delle pazienti con ovaie sensibilissime ai farmaci che tendono a rispondere in maniera eccessiva. Questo può tradursi in una sindrome da iperstimolazione: evento che può essere temibile per la salute della donna e che consiste in un eccessivo aumento del volume delle ovaie, aumento di peso, tensione addominale, ritenzione idrica importante (occhi e dita gonfi) e squilibrio generale. Questa risposta alterata si verifica in percentuali ridotte (1-2%) e si autolimita sospendendo la stimolazione, bloccando i farmaci e quindi interrompendo il ciclo. Una gravidanza avrebbe un effetto ulteriormente aggravante sulla sindrome.
  • Nessun follicolo
    Circa il 10-15% delle donne non risponde in maniera adeguata all’induzione farmacologica, e tra loro, la popolazione dominante è rappresentata dalle donne che hanno compiuto 40 anni. Se non avviene il reclutamento di almeno 3 follicoli, il ciclo può essere sospeso e riprogrammato con uno schema di stimolazione differente. In altre pazienti, invece, può essere necessario accontentarsi di un solo follicolo.
  • Mancata fertilizzazione
    Come è già  stato detto precedentemente, gli ovociti che si fecondano e possono diventare embrioni sono poco più della metà  di quelli recuperati al pick up: il programma quindi può interrompersi a causa di una mancata fertilizzazione. Le cause più frequenti sono da riferire ad una inadeguatezza degli spermatozoi o ad una cattiva qualità  delle cellule uovo.

Variabili negative sui risultati

Alcune condizioni possono giocare in maniera sfavorevole durante un ciclo di FIVET o ICSI. L’età  femminile è uno dei fattori più importanti. Gradualmente dopo i 36 anni, ma significativamente dopo i 40 anni, la risposta ovarica diminuisce, gli ovociti recuperati sono spesso di basso numero e di scarsa qualità .

Anche la gravidanza, una volta ottenuta, presenta tutti i rischi conosciuti e legati al fattore età : alta incidenza di aborti (fino al 40-50%) ed aumentata incidenza di anomalie genetiche. Una scarsa “riserva ovarica” può però essere presente anche in donne giovani, per ragioni costituzionali o genetiche, oppure per esiti di interventi chirurgici a livello dell’apparato genitale.

Anche la situazione del seme maschile è importantissima per un buon risultato finale. In presenza di un seme povero di spermatozoi o con una mobilità  fortemente alterata, si riducono le possibilità  di fecondazione degli ovociti. Per questo è necessario sottoporsi prima al test di capacitazione per evitare sorprese il giorno del prelievo degli ovociti.

Dal test si ottiene una risposta precisa sulla metodica migliore di inseminazione degli ovociti: se con tecnica standard o con microiniezione. Tuttavia in alcuni casi, data la variabilità  fisiologica nella produzione del seme, la decisione se effettuare la Fivet standard o la microiniezione avviene nello stesso giorno del pick up degli ovociti in relazione al numero di spermatozoi mobili progressivi recuperati.

Un’altra situazione penalizzante è quella dovuta a patologia uterina. In presenza di fibromi, polipi, aderenze interne alla cavità  dell’utero (sinechie), malformazioni congenite, l’attecchimento degli embrioni può risultare difficoltoso.

Per questo motivo è raccomandabile uno studio accurato della cavità  uterina prima di procedere al programma. A questo servono l’isterosonografia e l’isteroscopia, due esami diversi e spesso complementari, di tipo ambulatoriale.

Rischi della FIVET

  • Gravidanze gemellari

Nelle gravidanze naturali il tasso di gemelli corrisponde al 2%, nella fertilizzazione in vitro le percentuali aumentano fino al 20-25%. Il rischio aumenta perché vengono trasferiti più embrioni in utero. Ogni situazione deve essere discussa dalla coppia con il medico prima di effettuare il trasferimento degli embrioni. Un buon ciclo di fertilizzazione in vitro dovrebbe concludersi con il trasferimento di 2, al massimo 3 embrioni. Questo numero, infatti, consente di avere un buon tasso di gravidanza, ma espone comunque al rischio di gemellarità . Nella valutazione del numero di embrioni da trasferire è importante l’età  della donna e la qualità  degli embrioni che si sono formati, tenendo conto che la percentuale media di impianto è circa del 10% per ogni embrione trasferito. Il segreto è quello di calibrare una stimolazione farmacologica ovarica non aggressiva per ottenere un numero adeguato ma non eccessivo di ovociti e quindi di embrioni. Attualmente ai sensi dell’articolo 6 della Legge 40 del 19/02/2004 poiché “le tecniche di produzione degli embrioni non devono creare un numero di embrioni superiore a quello strettamente necessario ad un unico e contemporaneo impianto, comunque non superiore a tre”, nel caso che la fertilizzazione esiti in tre embrioni, tutti e tre devono obbligatoriamente essere trasferiti in utero.

  • Iperstimolazione

Se la risposta ovarica alla stimolazione ormonale è eccessiva si può sviluppare questa temibile sindrome che in casi particolari può richiedere l’ospedalizzazione della paziente. L’iperstimolazione è una evenienza rara (1-2%), si può verificare a volte a dispetto di un accurato monitoraggio ecografico e ormonale e si autolimita sospendendo la terapia; la gravidanza sarebbe infatti un elemento peggiorativo.

  • Gravidanza extrauterina

La gravidanza che si instaura fuori dall’utero è una complicanza grave, che richiede un intervento medico tempestivo. In natura questa complicanza si verifica nell’ordine dello 0.5%, mentre nella fertilizzazione in vitro la percentuale sale fino al 5%. Esiste quindi la possibilità  che un embrione depositato in utero riesca a spostarsi ed a migrare all’interno della tuba. Questo rende necessario un controllo ecografico precoce dopo che il test di gravidanza risulta positivo, per accertare la corretta localizzazione della camera gestazionale.

  • Come sono i bambini?

Il numero dei bambini nati dopo Fivet ha abbondantemente superato il milione, ma già  da tempo è noto che questa procedura non aumenta né l’incidenza delle malformazioni congenite né di quelle cromosomiche, il cui rischio è uguale a quello della popolazione genrale (2-4%). Nel momento in cui la gravidanza si instaura richiede delle particolari attenzioni nel primo trimestre, ma quando è avviata è a tutti gli effetti una gravidanza sovrapponibile a quelle insorte spontaneamente, con le stesse possibilità  di gestione delle modalità  del parto.

  • Rischi della ICSI

I rischi e le complicanze di una microiniezione sono identici a quelli visti per la Fivet. L’unico fattore che attualmente richiede attenzione e studi ulteriori riguarda le possibili malformazioni cromosomiche e genetiche del feto. I dati finora disponibili indicano un rischio leggermente aumentato, in particolare anomalie genetiche e possibilità  di trasmettere alla prole di sesso maschile una condizione di sterilità  simile a quella del padre. Per questo motivo si raccomanda il ricorso alla diagnosi prenatale in gravidanza, con le tradizionali tecniche di villocentesi e amniocentesi.

  • Un accorgimento in più

E’ possibile che un padre con una grave alterazione del liquido seminale possa generare un bambino maschio con lo stesso problema. La ricerca delle microdelezioni del cromosoma Y, un esame accurato della mappa cromosomica del padre che analizza questo specifico fattore di rischio e che si effettua con un semplice prelievo di sangue, consente di evidenziare se esiste questa possibilità .

 

Link utili:

I principali centri PMA – Pubblici e Privati – in Italia

 

FERTILITA’:

Fondazione Cesare Serono – Sezione  fertilità

TIROIDE:

Fondazione Cesare Serono – Sezione Tiroide

INSULINO RESISTENZA:

Forum Al Femminile: Post su insulino resistenza

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